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(李雷)Alu是從猿到人調控模塊發生相變的重要遺傳驅動力
2020-07-08 | 編輯:

  我們思考人類的一個終極問題:我們人類是誰?我們從哪兒來?我們到哪兒去?這一問題的前兩部分更加根本,一個有客觀數據支持的、理性的答案會深刻地影響到人類對自身的認識,并進而影響到人類的社會、教育、和發展。 

  客觀回答上述終極問題的一個視角是比較物種的基因組。基于DNA序列的系統發生學研究表明,在地球上現有生物中,黑猩猩是我們最近的親屬。比較人類基因組和黑猩猩基因組(2005年版本),在全部可比對的DNA序列中,差異只有1.23%King and Wilson博士認為巨大性狀差異的解釋因子應該位于占人類基因組98.5%的非編碼序列中,進化和適應是在調控層面上實現的。這個假設最早是做為第一性原則提出的。幾十年以來,它得到了大量的但卻是孤立的例子支持。目前,還缺乏簡明的量化數學模型和工具來系統地刻畫這個結論。 

  我們從基因近端調控序列順式元件頻數(Cis-regulatory element frequencies)的矩陣出發,提出了CREF雙重特征模塊和極化特征向量的概念,并比較了人、黑猩猩、紅猩猩的CREF雙重特征模塊。 

  研究發現,在第1,2,3,6容級,調控模塊都是保守的。如圖1(A)所示,比較人類與黑猩猩前6對調控元件特征向量的散點圖,前3對和第6對高度相關(Pearson相關系數> 0.99),表明這四個模塊是保守的。相反,第4對和第5對之間的相關性較低,表明在這兩個模塊中發生了分化。如圖1(B)所示,從猿到人,在第4和第5元件特征向量之間發生旋轉。也就是說,在第4和第5個元件特征向量張成的二維特征子空間中,人類的兩個特征方向相對于黑猩猩的特征方向旋轉了大約28°。圖1(C)展示了人類的前6個奇異值的樣本分布(從右到左,由密度函數表示),樣本分布是從包含80%的順式元件的100個隨機子矩陣中獲得的。前3個奇異值的樣本分布與相鄰奇異值的樣本分布是完全分開的,而第4個和第5個奇異值的樣本分布有很大一部分重疊,這表明歷史上可能存在融合事件,即出現了二維退化特征空間。 

 

  1. 人類與黑猩猩前6對調控元件特征向量的變化比較。 

  我們也可以從基因特征向量評估CREF特征模塊的保守性。在某個調控容量級別上,如果一個基因子集在人和黑猩猩中均顯著富集,則該富集是保守的。我們使用人類和黑猩猩共享的基因子集的比例來評估一個CREF特征模塊富集結果的總體保守性。比較人類、黑猩猩、紅猩猩可以發現,在前三個極化基因特征向量的兩個極點附近富集的主要生物過程和功能是高度保守的。如圖2(B)所示,它們構成了人科物種的關鍵生命過程。大致而言,第1容級模塊主要調控生殖、胚胎早期發育,第2容級模塊主要調控器官發育和免疫,第3容級模塊主要調控細胞增殖和細胞之間交流和對環境的反應。 

 

  2.A)在人類和黑猩猩的前6個極化基因特征向量的兩極,基因富集的生物過程。 

  用不同顏色標記的每個框的兩端,對應一個極化基因特征向量的兩極。從上到下,6個極化基因特征向量按照奇異值的降序排列。前3個和第6個基因特征向量的富集結果保守,因此僅顯示了人類的結果。人類和黑猩猩在第4和第5特征向量之間出現顯著差異。突觸可塑性的調控、社交行為、耳蝸發育、視覺學習和長期記憶的GO類別在人的第4個基因特征向量的兩極得到了顯著富集,而一個重要發現是在第45容級之間,調控模塊發生了相變。這在數學上對應著相等特征值帶來的特征空間退化現象。這一相變產生了人類特有的第4容級模塊,如圖2所示,它調控長期記憶、以耳蝸發育為核心的語言功能,以視覺為基礎的認知學習功能、社交行為、以及副交感神經系統。 

 

   

 

  3. 上圖:比較黑猩猩和人,在每個極化元件特征向量兩極的MPAALU攜帶的順式調控元件)個數的相對百分比變化。下圖: 在人類第4容級的順式調控模塊中,SP1是一個新增的MPA,它與若干重要的調控認知的因子有交互作用。 

  通過本課題組原創的雙重特征分析方法,我們發現推動這一基因組相變的重要驅動力之一是與ALU轉座子相關的變異。ALU攜帶的順式調控元件(MPA)是認識這個現象的重要線索。在圖3中,我們比較黑猩猩和人在每個極化元件特征向量兩極的MPA個數的相對百分比變化。MPA數量在人類的第4級增加最為明顯,增加了27.9%。 

  人類特有的轉座子插入約占基因組的4.7%。我們報道了47個人類特有的插入在近端調控區域的Alu轉座子。這些調控區域對應的基因大都與長期記憶、認知、語言、學習、外觀形態有關。 

  我們認為,上述發現給出了終極問題的部分答案。這個工作發表在Molecular Biology and Evolution2020 Jun 1;37(6):1679-1693. doi:10.1093/molbev/msaa036。研究獲得了以下基金資助:中國科學院國家數學與交叉科學中心基金;中國科學院戰略性先導科技專項基金(B類(XDB13040600);中國科學院系統控制重點實驗室基金;國家自然科學基金(1187146291530105)。 

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